Şizofreni ilk çağlardan beri bilinen bir hastalıktır. İ.Ö. ikibinli yıllardan itibaren eski Mısır, Yunan ve Roma kaynaklarında hastalığın belirtilerinden söz edildiği bilinmektedir. O yılların dünyasında beyinle kalp bir bütün olarak değerlendirilir ve hastalık belirtilerinin ya kalpten ya da rahimden kaynaklandığı düşünülürmüş. Hastalıkların doğa üstü ya da şeytani güçler tarafından ortaya çıkarıldığına inanılırmış. Tedavi için bazen müzik dinletmek gibi rahatlatıcı yöntemler bazen de kafatasında delikler açmak gibi tehlikeli hatta öldürücü yöntemler kullanılırmış. İ.Ö. 480 ve 360 yılları arasında yaşamış eski Yunanlı hekim Hipokrat kendi zamanı için oldukça bilimsel sayılabilecek bir yaklaşımla, hastalıkların doğaüstü güçler tarafından ortaya çıkarılmadığını, bedensel nedenlere bağlı olduğu fikrini ortaya koymuş. Bu görüş bir süre etkili olmuşsa da ortaçağda bağnaz dini taassubun da etkisi ile ruhsal bozukluklar yine şeytani güçlerin kişiyi ele geçirmesi olarak değerlendirilmeye başlanmış. O yıllarda (bugün şizofreni olarak tanımlanabilecek türde hastalığı olan) pek çok talihsiz hasta, “bedenlerine şeytan girdiği” düşüncesi ile diri diri yakılmış.
Bugün şizofreni olarak bilinen hastalığı diğer ruhsal bozukluklardan ve zeka geriliklerinden ayrı olarak ilk tanımlayan kişi 1856 ve 1926 yılları arasında yaşayan Alman hekim Emile Kraepelin olmuştur. Kraepelin ruhsal hastalıkları modern anlamda tanımlayan ve sınıflayan ilk hekimdir. Hastalığa “erken bunama” anlamına gelen “Dementia Praecox” ismini vermiştir (1887). Kraepelin hastalığın “erken yaşlarda başladığını” doğru olarak belirlemiş ancak (o yıllarda etkili bir tedavisi olmadığı için) “kişilikte neden olduğu hızlı yıkımı” yanlışlıkla bunama olarak değerlendirmiştir. Şizofreni terimini ilk kez Kraepelin’in çağdaşlarından İsviçreli psikiyatr Eugen Bleuler (1857-1939) kullanmıştır. Bleuler hastalığın geri dönüşsüz bir beyin bozukluğu olduğunu, tedavisinin de olanaksız olduğunu düşünmüş ve değişik ruhsal işlevlerde bölünmeye neden olduğunu düşünerek hastalığa “schizophrenia” adını vermiştir (1911). Bu terim eski Yunanca’da “yarılma/bölünme” anlamına gelen “schisma” kelimesi ile, “akıl” anlamına gelen “ phrene” kelimesinden türetilmiştir.