Depresyonun ortaya çıkışında, pek çok ruhsal bozuklukta olduğu gibi (ağırlıkları hastadan hastaya değişmekle birlikte) biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörler rol oynayabilir.
Biyolojik faktörler: Depresyon geçiren insanlar üzerinde yapılan araştırmalar beyinde biyokimyasal, işlevsel ya da yapısal değişikliklere işaret etmektedir. Depresyonun bazı ailelerde görülme sıklığının toplum ortalamasının üzerinde oluşu, bu hastalıkta genetik faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir. Kanser, kalp krizi, kronik hastalıklar (siroz, böbrek yetmezliği, şeker hastalığı, hipertansiyon vb), nörolojik bazı hastalıklar (parkinson, multipl skleroz, beyin inmesi), endokrinolojik bazı hastalıklar ( hipotiroidi, Cushing hastalığı ) gibi pek çok bedensel hastalığın seyri sırasında depresyon görülebilmektedir. Bu da depresyonun nedenleri arasında biyolojik faktörlerin önemli bir yer tuttuğuna işarettir.
Psikolojik faktörler: Kendilik değeri düşük, özgüveni az, karamsar, reddedilmeye ve aşağılanmaya karşı aşırı duyarlı, bağımlı kişilik özelliklerine sahip insanların depresyona daha yatkın olduğu bilinmektedir.
Sosyal faktörler: Ağır yaşam koşullarının neden olduğu zorlanma (stress) yatkın bünyelerde depresyonu tetikleyebilmektedir. Ciddi ekonomik zorluk, sevilen biri(leri)nin kaybı, ya da terk edilme, işsizlik, iflas, vb. pek çok olay -eğer kişide biyolojik ve psikolojik bir yatkınlık varsa- depresyona neden olabilir. Bu tür nice ağır yaşam olaylarına maruz kalan insanların bir bölümünün yaşadıkları zorluğu bir süre sarsıntı (kriz durumu) yaşadıktan sonra atlatabilmelerine karşın bazılarının depresyona girmeleri ancak “yatkınlık hipotezi” ile açıklanabilmektedir.