Tek bir neden ortaya konamamakla birlikte şizofreninin biyolojik zeminde gelişen bir beyin hastalığı olduğu kesindir. İlaçların hastalık belirtileri üzerindeki iyileştirici etkileri ile, yine bazı ilaçların ve yasa dışı kullanılan (esrar, kokain, LSD vb) bazı maddelerin hastalıkta görülenlere benzer klinik tablolara neden olmaları hastalığın biyokimyasal bir bozukluğa bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Öte yandan giderek gelişen beyin görüntüleme teknikleri ile yapılan çalışmalarda, hastaların hepsinde değilse de bazılarında, (beyin bölgelerinin bir kısmında küçülme şeklinde) yapısal değişikliklere ya da metabolizma farklılıklarına rastlanmaktadır. Gebelik sırasında bebeği etkileyen gripal (virütik) enfeksiyonlar ya da annenin ciddi beslenme bozukluğu göstermesi, zararlılara (röntgen ışını, ilaç, uyuşturucu vb.) maruz kalması gibi durumların hastalığa neden olacağına ilişkin iddialar varsa da bunların hiçbiri kanıtlanamamıştır. Son yıllarda kabul gören bir görüşe göre hastalık bir beyin gelişim bozukluğudur. Bu görüşü ortaya atan bilim adamlarına göre “rahim içi dönemde, beyin gelişimi sırasında nöronların (beyin hücreleri) yanlış konum almaları ve aralarındaki bağlantıların da yanlış gelişmesi söz konusudur. Bu durum ergenlik dönemine kadar belirgin bir sorun yaratmaz. Ancak normal beyin gelişiminin gereği olarak ergenlik döneminde gerçekleşen bazı fizyolojik değişiklikler bu yanlış konumlanma ve bağlantı zemininde hastalığa neden olur.”

Şizofreninin genetik (ırsi) geçiş gösteren bir hastalık olduğuna ilişkin kanıtlar da vardır. Bir hastalığın nesilden nesile geçiş gösterip göstermediğini (labaratuvarda DNA çalışmaları dışında) ampirik olarak belirleyen üç yöntem vardır. Bunlar sırası ile “aile, ikiz ve evlatlık çalışmaları” şeklinde sıralanabilir.

  • Bir hastalık bir ailede toplumun geneline oranla daha sık görülüyorsa,
  • Tek yumurta ikizlerinde konkordans yüksek ise
  • Biyolojik anne ve/veya babası hasta olan ve evlatlık olarak başka ailelerde büyütülen çocukların hastalanma oranı toplumun genelinden yüksek ise

söz konusu hastalığın genetik olmasından söz edilebilir. Şizofreni böyle bir hastalıktır. Ancak hastalığın geçişinden sorumlu tek bir gen yoktur. Büyük bir olasılıkla anne ve babada mevcut ve hastalıktan sorumlu çok sayıda genin belirli karışımlarda çocukta bir araya gelmesi hastalığa neden olmaktadır. Hastalığın seyrinin ve şiddetinin de bu karışımdaki genlerin sayısına ve karışım şekline bağlı olduğu düşünülebilir. Bu yaklaşım, bazı anne ve babaların hasta olmadıkları halde çocuklarının hasta olmalarını ya da kendileri hasta olan bazı anne ve babaların çocuklarının sağlıklı olabilmelerini açıklayabilir.